Posle ispadanja iz drugog ranga, OFK Niš je tokom sezona 2006/07. i 2007/08. nastupao u Srpskoj ligi Istok. U prvoj sezoni završio je na 11. mestu, dok je naredne zauzeo 16. poziciju, nakon čega je usledio pad u niže rangove.
Sezona 2008/09. donela je nastup u Niškoj zoni, a potom je usledio dug period u kojem se OFK Niš takmičio u nižim regionalnim i lokalnim ligama. Klub koji je samo nekoliko godina ranije bio četiri boda udaljen od prvog mesta u Drugoj ligi morao je ponovo da gradi svoj put.
Povratak iz nižeg ranga: 2016/17.
Jedan od važnijih trenutaka novije istorije dogodio se u sezoni 2016/17. OFK Niš osvaja Prvu nišku ligu i vraća se u viši rang. Od sezone 2017/18. klub ponovo nastupa u zonskom takmičenju, najpre u Zoni Jug, a kasnije u Zoni Centar. Bio je to novi početak za klub koji je u svojoj istoriji već pokazao da ume da se vraća nakon teških perioda.